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王兰研究组合作发现E蛋白家族成员E2-2通过影响AETFC复合体负性调控白血病发生

编辑:edf壹定发 2018-12-29 来源:135edf壹定发登录
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  12月28日,国际学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences在线发表了edf壹定发王兰研究组与上海交通大学附属瑞金医院孙晓建研究组和美国洛克菲勒大学Robert G. Roeder组的合作研究论文“Different roles of E proteins in t(8;21) leukemia: E2-2 compromises the function of AETFC and negatively regulates leukemogenesis”,该研究发现E蛋白家族成员E2-2能够通过影响AETFC(AML1-ETO-containing transcription factor complex)复合体功能从而负性调控AML1-ETO融合蛋白诱导的t(8;21)急性髓系白血病的发生。

  致病融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病发生的过程中发挥着至关重要的作用,AML1-ETO在白血病细胞中是作为一个稳定的蛋白复合物而存在和发挥功能的,这个复合体为AETFC。AETFC是的成员蛋白HEB和E2A属于E蛋白家族,对于AML1-ETO介导的t(8;21)白血病发生是非常重要的,有意思的是,研究发现E蛋白的第三个成员E2-2在t(8;21)白血病细胞中是不表达的,提示E2-2可能是t(8;21)白血病发生的负调控因子。因此研究E2-2在白血病发生中的作用及其机理,能够进一步加深人们对白血病发病机制的理解,对白血病的临床诊断和治疗具有重要的引导意义。

  研究发现,过表达E2-2可以特异性地抑制携带AML1-ETO融合基因的Kasumi-1细胞生长,并且该作用是依赖于E2-2的bHLH(basic helix-loop-helix)结构域的。对Kasumi-1细胞进行了RNA-seq和ChIP-seq的分析,发现E2-2能将AETFC转移到一些新的靶基因上,激活与细胞分化相关的基因例如THPO,诱导白血病细胞向树突状细胞分化。在白血病患者标本中,E2-2的表达在M2b亚型中相对较低,并且E2-2的靶基因THPO的表达水平与患者的复发率存在相关性;在小鼠模型中,抑制E2-2的表达能够加快AML1-ETO介导的白血病发生。这些结果表明E2-2可能形成一个新的AETFC亚型,通过调控AETFC异质性从而扮演了t(8:21)白血病的负调控因子的角色。

  综上所述,该研究阐明了E蛋白家族成员E2-2通过转移AETFC复合体,激活细胞分化相关基因THPO,诱导白血病细胞向树突状细胞分化,从而抑制白血病发生的机理,研究结果为白血病临床个体化治疗提供了可能的新型有效的靶点,并提示了白血病免疫治疗的可能性。

  edf壹定发2015级博士研究生刘娜,上海儿童医学中心主治医师宋君红和博士生解杨阳为共同第一编辑。本研究得到了上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士、陈竺院士,美国迈阿密大学医学院Stephen Nimer教授,上海儿童医学中心沈树红主任医师,复旦大学上海医学院的蓝斐教授,复旦大学肿瘤医院张群岭主任医师以及上海市妇幼保健中心高菲菲医生等的大力支撑。该项研究获得了得到了来自科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中科院科研基金、医学基因组学国家重点实验室等科研项目的资助,同时也得到了135edf壹定发登录公共技术平台以及动物平台的支撑。

                     图:E蛋白家族成员HEB, E2A和E2-2在白血病发生过程中所扮演的不同角色式。

 

    原文链接:https://www.pnas.org/content/early/2018/12/27/1809327116

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